肺癌靶向药耐药性突变 相关上市公司有哪些?

　　综投网(www.zt5.com)12月5日讯

　　在恶性肿瘤当中，肺癌有两个“第一”：发病率第一，死亡率第一。晚期肺癌患者放化疗后预后较差，5 年生存率在15%-16%。靶向治疗等新的治疗方法的出现，给晚期肺癌患者带来新的希望。不过，已经有临床数据显示第一代以及第二代靶标药开始出现了抗药性。在研发技术推动下，第三代靶标药Osimertinib成为了比化疗之外的又一项优势选择，甚至“第四代替尼”进入临床研究，新一代肺癌用药必定成为下一片“蓝海”。

　　肺癌发病率第一 小细胞恶性程度更高

　　今年1月，国家癌症中心发布的最新一期全国癌症统计数据显示，我国新发肺癌病例占恶性肿瘤发病人数的20.03%，因肺癌死亡人数约为63.1万例，占恶性肿瘤死亡总数的26.99%。

　　肺癌有两个“第一”：发病率第一，死亡率第一。在全球范围内，由肺癌造成的死亡人数甚至超过乳腺癌、结直肠癌、胰腺癌和前列腺癌的总和，而我国面临的肺癌挑战更为严峻。

　　据肿瘤科医生向记者反映，与非小细胞肺癌和小细胞肺癌相比，小细胞肺癌恶性程度更高，但对放疗和化疗更为敏感，且有短期缓解率。一旦发现小细胞肺癌，即为晚期，小细胞肺癌的生存时间较短。因此，小细胞肺癌更为严重。

　　往往很多患者确诊时癌症已进入晚期阶段，肿瘤开始向全身扩散，这时已经不太适合手术切除，而传统的放疗化疗对人体损伤极大，且晚期肺癌患者放化疗后预后较差，5 年生存率在15%-16%。靶向治疗等新的治疗方法的出现，给晚期肺癌患者带来新的希望。

　　在肺癌靶点当中，表皮生长因子受体(epidermal growth factor receptor，EGFR)基因是非小细胞肺癌中最常见的驱动基因之一，中国等亚洲国家EGFR 突变概率达到接近30%，腺癌更高达60%左右。EGFR 是一种跨膜受体酪氨酸激酶，通过与配体EGF 家族成员之一结合而被激活。

　　抑制效果更佳 第三代靶标药Osimertinib发力

　　在对中晚期肺癌患者进行治疗时，医生一般首先会为患者进行基因检测，而如果一旦患者是EGFR基因突变的话，考虑靶标药物的治疗效果比化疗更好，这个时候患者一般就会服用靶标药进行治疗。

　　在肺癌治疗上，靶标药的作用意义重大。但让人无奈的是，癌细胞它太过于狡猾，面对靶标药的精准围攻，癌细胞学会了“进化”之道，在很多中晚期肺癌患者的治疗过程当中，已经有很多数据显示第一代以及第二代靶标药开始出现了抗药性。

　　针对此种现象，香港中大医院领导的一项名为AURA3的最新国际研究证实，近六成抗药性出现的原因是因为患者的肿瘤基因内出现了T790M基因变异，面对T790M的变异，第三代靶标药Osimertinib成为了比化疗之外的又一项优势选择。

　　据相关数据显示，使用第三代靶标药Osimertinib的患者，在“无恶化存活期”的时间是化疗(4个月)的两倍，接近10个月。

　　纵观国内肺癌用药市场，已经上市的EGFR-TKI药物按照时间先后和作用机理的差异可分为三代。第一代EGFR-TKI属于可逆性结合药物，如吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等;第二代属于不可逆性结合药物，如阿法替尼、达克替尼;第三代同属不可逆性结合药物，同时可结合导致耐药的T790M突变，如奥希替尼、艾维替尼。

　　与可逆的第一代药物相比，第二代药物的结合更加牢固，因此理论上抑制效果也更强。

　　肺癌用药“一品独大” 耐药性突变倒逼药企加码研发

　　在上市药企中不乏肺癌单品独角兽的公司。以贝达药业(69.40 +5.28%,诊股)为例，自2016年公司在深交所创业板挂牌以来，埃克替尼一直是该公司的绝对主力。2016年至2018年，其核心产品埃克替尼贡献的收入分别为10.35亿元、10.26亿元、12.08亿元，占该公司当年营业收入比重分别达99.98%、99.96%和98.69%。“一品独大”情况明显。

　　不过，在国家降价政策接连出台之后，埃克替尼降价对贝达药业业绩的影响表露无遗。该产品在2016年5月由原卫计委主导的国家药品价格谈判中，降价54%。

　　从第三代药物耐药的临床试验中开始，研究人员便发现并逐渐阐明第三代药物的耐药机制：包括C797S主要突变、C-MET扩增、HER2扩增等旁路突变，以及组织学转化等。目前对于奥希替尼耐药后容易出现的两种三重突变：19del/T790M/C797S和L858R/T790M/C797S的应对尚无成熟的标准，临床需求迫在眉睫。

　　令人惊喜的是，据全球临床试验官网公示，正大天晴第四代EGFR抑制剂(TQB3804)已正式步入临床I期研究阶段。这意味着，EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者，在使用了第三代靶向药物奥希替尼耐药后，无药可用的困境将得到改善。

　　相比单药，双药联合对EGFR及其下游通路的抑制能力也更强。不仅如此，双药联合治疗也更难耐药，联合治疗(无论是联合奥希替尼或吉非替尼)在治疗4周后所产生的耐药细胞群更少，说明联合用药的PFS(无进展生存期)可能更长。